Przewlekły stres a zagrożenia dla wątroby – co warto wiedzieć?

Czy przewlekły stres zagraża wątrobie?

Chroniczny stres (CS) stanowi powszechny problem zdrowia publicznego, który jest konsekwentnie powiązany z różnymi zaburzeniami psychicznymi, w tym depresją i zaburzeniami snu. CS może stać się szkodliwy dla homeostazy organizmu, zaburzając funkcjonowanie wielu narządów, w tym wątroby. Badania wskazują na silną korelację między zaburzeniami wątroby, depresją i stresem, a wyższe poziomy dystresu psychologicznego są związane ze zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób wątroby. Powiązanie patofizjologiczne między funkcją wątroby a CS lub depresją jest coraz częściej uznawane za krytyczny czynnik w zdrowiu systemowym, z widoczną dwukierunkową relacją między dysfunkcją wątroby i zaburzeniami neuropsychiatrycznymi.

CS może zmieniać profile metaboliczne wątroby i ekspresję genów, wpływając na sposób przetwarzania składników odżywczych i toksyn, a potencjalnie przyczyniać się do zaburzeń metabolicznych, takich jak insulinooporność i stłuszczeniowa choroba wątroby. Interakcje między układami endokrynnym i współczulnym są złożone w CS. Dysregulacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) może podwyższać poziom kortyzolu i zmieniać systemy neuroprzekaźników. Ta nierównowaga może negatywnie wpływać na tkankę wątrobową, prowadząc do stanu zapalnego i progresji choroby.

Jaki wpływ mają fluoksetyna i agomelatyna?

Najnowsze badania przeprowadzone na modelu szczurzym chronicznego stresu restrykcyjnego (CRS) rzucają nowe światło na wpływ antydepresantów na funkcję wątroby w warunkach długotrwałego stresu. W badaniu oceniono wpływ fluoksetyny (selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny) oraz agomelatyny (agonisty receptorów melatoninowych MT₁ i MT₂ oraz antagonisty receptorów serotoninowych 5-HT₂C) na parametry wątrobowe u szczurów poddanych CRS.

Fluoksetyna jest szeroko stosowana jako lek pierwszej linii w leczeniu depresji i wywiera swój efekt terapeutyczny poprzez zwiększenie dostępności serotoniny w mózgu. Oprócz działania przeciwdepresyjnego, fluoksetyna wykazuje zdolność łagodzenia uszkodzeń oksydacyjnych wywołanych stresem. Posiada działanie neuroprotekcyjne poprzez zmniejszanie stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i odpowiedzi apoptotycznych w obwodowym i centralnym układzie nerwowym.

Agomelatyna jest analogiem naftalenowym melatoniny o unikalnym działaniu przeciwdepresyjnym z podwójnym mechanizmem działania. Wykazała skuteczność w leczeniu zarówno depresji, jak i zaburzeń lękowych. Ten podwójny mechanizm może resynchronizować rytmy snu, które są powszechnie zaburzone podczas depresji, i kontrolować podstawowe objawy depresyjne. Dodatkowo, agomelatyna może zwiększać ekspresję czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), promować neurogenezę i łagodzić uwalnianie glutaminianu wywołane stresem.

Jak model CRS ujawnia zmiany behawioralne?

Model CRS zastosowano, ponieważ powoduje on zachowania podobne do lękowych i depresyjnych po ekspozycji na stres. Randomizowane szczury podzielono na cztery grupy: kontrolną (bez stresu i leczenia), CRS z podawaniem soli fizjologicznej, CRS z podawaniem fluoksetyny (14,4 mg/kg) oraz CRS z podawaniem agomelatyny (18 mg/kg). Protokół CRS obejmował umieszczanie szczurów w przezroczystych ogranicznikach z pleksiglasu w ich klatkach domowych przez 2,5 godziny dziennie podczas fazy świetlnej. Procedurę tę przeprowadzano codziennie przez około pięć tygodni, z wyjątkiem grupy kontrolnej. Od 14 dnia eksperymentu zwierzęta otrzymywały różne leczenie poprzez codzienne podawanie doustne przez 3 tygodnie, kontynuując jednocześnie CRS.

Badacze ocenili skuteczność leków zarówno pod kątem behawioralnym (test preferencji sacharozy [SPT] i test wymuszonego pływania [FST]), jak i pod kątem wpływu na parametry wątrobowe. Wyniki potwierdziły ustanowienie modelu CRS, na co wskazywało znaczące zmniejszenie przyrostu masy ciała, zwiększona nieruchomość w FST i liczbowo zmniejszone spożycie roztworu sacharozy podczas wykonywania SPT.

W odniesieniu do wpływu agomelatyny na fenotypy depresji, anhedonię i rozpacz, badanie wykazało, że agomelatyna i fluoksetyna nieznacznie zwiększyły spożycie sacharozy, ale ich efekty w FST były bardziej znaczące, ponieważ zmniejszyły wynik bezruchu i zwiększyły wynik wspinania, wskazując na zmniejszone zachowanie podobne do rozpaczy u zestresowanych szczurów. Szczury poddane CRS przez 5 tygodni i poddawane 3-tygodniowemu leczeniu pojawiły najniższe spożycie sacharozy w porównaniu z innymi grupami, choć różnica ta nie była statystycznie istotna.

Jak stres modyfikuje biokhimiczne i histologiczne parametry wątroby?

Analiza biochemiczna wykazała, że CRS powodował hepatyczną nierównowagę w markerach oksydacyjnych/antyoksydacyjnych, o czym świadczył znacznie podwyższony poziom malonodialdehydu (MDA), ale obniżony poziom zredukowanego glutationu (GSH) i aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD). MDA jest jednym z końcowych produktów procesu peroksydacji lipidów błon komórkowych i jest ogólnie uważany za najbardziej czuły wskaźnik stresu oksydacyjnego.

Badanie oceniło również wpływ CRS na transaminazy wątrobowe, ALT i AST. Aktywność tych enzymów we krwi jest zwykle proporcjonalna do ciężkości i przyczyny uszkodzenia wątroby. ALT jest bardziej precyzyjnym biomarkerem uszkodzenia wątroby, ale inne enzymy, takie jak AST, są mniej specyficzne dla uszkodzenia wątroby, ponieważ wzrastają również przy uszkodzeniu serca lub nerek. CRS wpływał na funkcję wątroby, na co wskazywały podwyższone poziomy transaminaz wątrobowych, chociaż zmiany te nie osiągnęły istotności statystycznej.

Badanie histopatologiczne wątroby wykazało, że u szczurów poddanych CRS występowała infiltracja leukocytów oraz zmniejszenie wielkości hepatocytów i ich jąder. Przestrzenie między hepatocytami (zatoki) były wypełnione krwią i wydawały się rozdęte, a niektóre jądra były pyknotyczne (ciemne). W przeciwieństwie do tego, przekroje wątroby szczurów CRS, które otrzymywały fluoksetynę lub agomelatynę, ujawniły prawie normalne hepatocyty i zraziki wątrobowe między zregenerowanymi obszarami wrotnym bez infiltracji leukocytów.

Szczególnie interesujące było badanie odpowiedzi na śmierć komórkową i proliferację w tkance wątrobowej za pomocą barwienia immunohistochemicznego. Przekroje wątroby szczurów CRS wykazały silną reaktywność immunologiczną kaspazy 3 (marker apoptozy) w porównaniu z kontrolami. Podawanie fluoksetyny lub agomelatyny podczas CRS łagodziło regulację w górę ekspresji białka kaspazy 3 i normalizowało ją do poziomu grupy kontrolnej. Podobnie, przekroje wątroby szczurów CRS wykazały silny sygnał reaktywności immunologicznej antygenu jądrowego proliferujących komórek (PCNA) w porównaniu z kontrolami. Stosowanie fluoksetyny lub agomelatyny podczas CRS odwróciło wzrost ekspresji białka PCNA po ekspozycji na CRS.

Jak wątroba regeneruje się w odpowiedzi na stres?

Nasze wyniki wskazują, że chociaż CRS wywołuje śmierć komórek wątroby, wątroba zachowuje swoją zdolność regeneracyjną. Ta nowatorska obserwacja nie była wcześniej zgłaszana w takim modelu stresu. Po ekspozycji na CRS wątroba odpowiedziała inicjując apoptozę w uszkodzonych komórkach. Kaspaza-3 może ułatwiać efektywne usuwanie tych komórek, proces znany jako “oczyszczanie apoptotyczne”. Następnie ekspresja PCNA wzrasta w hepatocytach, gdy wchodzą one w cykl komórkowy i dzielą się, aby zregenerować utraconą tkankę wątrobową. Poziomy PCNA mogą służyć jako marker do oceny zdolności regeneracyjnej wątroby. Ta delikatna równowaga między apoptozą hepatocytów a proliferacją jest kluczowa dla utrzymania homeostazy wątroby podczas regeneracji.

Warto zauważyć, że agomelatyna wykazała wyraźne działanie antyoksydacyjne, znacząco zmniejszając poziom MDA u szczurów CRS. Dodatkowo, antyoksydanty GSH i SOD były zwiększone po leczeniu agomelatyną, choć w mniejszym stopniu niż redukcja MDA. Dawka agomelatyny w tym badaniu miała bardziej wyraźny wpływ na peroksydację lipidów, na co wskazuje znaczący spadek MDA, głównego markera stresu oksydacyjnego. Agomelatyna może wywierać swoje działanie antyoksydacyjne poprzez aktywację receptorów melatoniny, które usuwają reaktywne formy tlenu i promują aktywność antyoksydacyjną, lub poprzez modulowanie szlaku sygnałowego czynnika jądrowego erytroidu 2 (Nrf2)/oksygenazy hemowej-1 (HO-1).

Badanie to wykazało po raz pierwszy, że agomelatyna poprawiła zmiany histopatologiczne wątroby związane z CRS i przywróciła normalną ekspresję kaspazy 3 i PCNA. Te pozytywne efekty były zgłaszane w innych modelach chorób lub toksyczności. Co ważne, efekty te były obserwowane przy dawce 18 mg/kg, która mieściła się w zakresie dawek terapeutycznych.

Czy stres wpływa na przepływ krwi w wątrobie?

Wzajemne oddziaływanie między stresem oksydacyjnym, stanem zapalnym i apoptozą tworzy krytyczną triadę w patogenezie uszkodzenia wątroby wywołanego stresem. Dane sugerują, że stres oksydacyjny odgrywa centralną rolę w zmianach wątrobowych obserwowanych po CRS. Podwyższone poziomy MDA w wątrobie i obniżone poziomy aktywności GSH i SOD wskazują na wzmożoną peroksydację lipidów i osłabioną obronę antyoksydacyjną. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi dowodami pokazującymi, że aktywacja osi HPA w warunkach przewlekłego stresu prowadzi do nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), przyczyniając się do uszkodzenia komórek w narządach obwodowych, w tym w wątrobie.

Dodatkowo, wykazano, że stres prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi w wątrobie, co jest mediowane przez oś podwzgórze-wątrobowy nerw współczulny-norepinefryna i oś podwzgórze-rdzeń nadnerczy-epinefryna. Hipoksja w tkance wątrobowej nasila produkcję ROS, prowadząc do stresu retikulum endoplazmatycznego i śmierci komórki. Ten stan hipoksji mediowany stresem utrudnia fosforylację oksydacyjną, prowadząc do wyczerpania produkcji ATP, a następnie do zmian nekrotycznych i zwiększonej ciężkości uszkodzenia wątroby.

Czy to przełom dla leczenia depresji i chorób wątroby?

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne, szczególnie w kontekście rosnącego uznania dwukierunkowej relacji między przewlekłym stresem, depresją a zdrowiem wątroby. Przewlekły stres jest nie tylko głównym czynnikiem ryzyka rozwoju i zaostrzenia zaburzeń psychicznych, takich jak depresja, ale jest również coraz częściej uznawany za czynnik przyczyniający się do patologii wątroby, w tym niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) i zapalenia wątroby.

Chociaż badanie to z powodzeniem osiągnęło swoje cele i zadania, ważne jest, aby uznać pewne ograniczenia. Stosunkowo mała wielkość próby mogła ograniczyć naszą zdolność do wykrycia statystycznie istotnych różnic między grupami badanymi, nawet w obecności prawdziwych efektów. Przyszłe badania z większymi próbkami są niezbędne, aby zwiększyć moc statystyczną. Pomiar cytokin zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interleukina-6 (IL-6) i interleukina-1 beta (IL-1β), dostarczyłby dodatkowych informacji na temat związku między depresją wywołaną stresem, stanem zapalnym i zmianami wątrobowymi.

Badanie to ujawniło po raz pierwszy potencjalną rolę terapeutyczną antydepresantów, fluoksetyny i agomelatyny, w uszkodzeniu wątroby, które występuje podczas modelu depresji CRS. Leki te podkreślają złożony związek między zdrowiem psychicznym a funkcją wątroby poprzez regulację nastroju, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i promowanie regeneracji wątroby. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić podstawowe mechanizmy działania fluoksetyny i agomelatyny w wątrobie oraz ocenić ich długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo w tym kontekście.

Podsumowanie

Przewlekły stres wywiera istotny wpływ na funkcjonowanie wątroby, powodując zaburzenia metaboliczne i stan zapalny. Badania na modelu szczurzym chronicznego stresu restrykcyjnego (CRS) wykazały, że długotrwały stres prowadzi do nierównowagi w markerach oksydacyjnych i antyoksydacyjnych w wątrobie, powodując uszkodzenia komórek wątrobowych. Zastosowanie antydepresantów – fluoksetyny i agomelatyny – wykazało znaczący potencjał terapeutyczny w łagodzeniu tych negatywnych skutków. Szczególnie agomelatyna wykazała silne działanie antyoksydacyjne, zmniejszając poziom markerów stresu oksydacyjnego i normalizując parametry histologiczne wątroby. Badania potwierdziły również zdolność wątroby do regeneracji w odpowiedzi na stres, poprzez równoważenie procesów apoptozy i proliferacji komórek. Odkrycia te wskazują na istotną rolę antydepresantów w ochronie funkcji wątroby podczas przewlekłego stresu, otwierając nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu schorzeń wątroby związanych ze stresem.