Czy neurogeneza wpływa na leczenie depresji?
Nowe badania rzucają światło na istotę połączeń neuronalnych w hipokampie i ich znaczenie w kontekście zaburzeń depresyjnych. Naukowcy z kilku ośrodków badawczych odkryli, że zaburzenia neurogenezy – procesu powstawania nowych neuronów – mogą istotnie wpływać na łączność w obrębie hipokampa, co może mieć kluczowe znaczenie dla zrozumienia mechanizmów depresji i skuteczności leków przeciwdepresyjnych.
Neurogeneza w zakręcie zębatym hipokampa (dentate gyrus, DG) jest procesem kluczowym dla plastyczności mózgu, uczenia się, pamięci oraz regulacji nastroju. Nowo powstające neurony hipokampalne (hippocampal Adult-Born Neurons, hABNs) przechodzą przez różne fazy dojrzewania, podczas których wykazują odmienne właściwości i funkcje. W pierwszych 1-2 tygodniach cechują się zwiększoną pobudliwością i niższym progiem dla plastyczności synaptycznej, a także wykazują pobudzający efekt mediowany przez GABA, który zazwyczaj jest hamujący. W fazie pośredniej (2-6 tygodni) rozwijają dendryty i kolce dendrytyczne, zaczynając uczestniczyć w funkcjach poznawczych, takich jak rozróżnianie wzorców. Neurony te odgrywają również rolę w odporności na stres i regulacji nastroju, oferując potencjalną ochronę przed zaburzeniami nastroju, takimi jak depresja. W końcowej fazie dojrzewania (po 6 tygodniach) wykazują właściwości synaptyczne podobne do w pełni dojrzałych neuronów, z mniejszą pobudliwością i funkcjonalnym zaangażowaniem w sieci nawigacji przestrzennej i pamięci.
- Zaburzenia neurogenezy w hipokampie znacząco wpływają na łączność synaptyczną w mózgu
- Nowo powstające neurony hipokampalne (hABNs) przechodzą przez różne fazy dojrzewania, każda o odmiennych właściwościach i funkcjach
- Przewlekły stres zmniejsza łączność neuronalną, szczególnie u samic
- Fluoksetyna (lek przeciwdepresyjny) może częściowo przywracać zaburzoną łączność synaptyczną
- Efekty stresu na łączność neuronalną są silniejsze u samic, co może tłumaczyć większą częstość występowania depresji u kobiet
Czy modele badawcze odkrywają tajemnice neurogenezy?
Badacze zastosowali dwa modele do badania wpływu zaburzeń neurogenezy na łączność w hipokampie: transgeniczny model szczura GFAP-Tk, umożliwiający selektywną ablację komórek progenitorowych, oraz model nieprzewidywalnego przewlekłego łagodnego stresu (uCMS), który wywołuje stany podobne do depresji u ludzi. “Nasze badanie miało na celu zrozumienie, jak zmniejszenie neurogenezy wpływa na organizację i łączność zarówno niedojrzałych, jak i dojrzałych neuronów w kontekście depresji lub po interwencji terapeutycznej” – wyjaśniają autorzy.
W modelu GFAP-Tk, ekspresja kinazy tymidynowej wirusa opryszczki zwykłej (Tk) jest kontrolowana przez promotor GFAP (kwaśne białko włókienkowe gleju), ekspresjonowany przez komórki progenitorowe. Po podaniu gancyklowiru (GCV), dzielące się komórki progenitorowe GFAP-dodatnie są selektywnie eliminowane, co prowadzi do ablacji neurogenezy u dorosłych. Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia GCV, nisza neurogeniczna jest repopulowana (komórki DCX-dodatnie), ale liczba nowo wygenerowanych komórek w wieku 4-7 tygodni jest znacząco zmniejszona. Z kolei model uCMS polega na długotrwałej ekspozycji na łagodne, ale nieprzewidywalne stresory, co wywołuje zmiany behawioralne i fizjologiczne podobne do ludzkich zaburzeń nastroju, w tym zaburzenia osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i układów neuroprzekaźnikowych, a także zmniejsza neurogenezę hipokampalną.
Czy zaburzenia łączności synaptycznej objaśniają depresję?
Do analizy połączeń synaptycznych zarówno dojrzałych neuronów, jak i hABNs, naukowcy wykorzystali wirusowe znakowanie monosynaptyczne, a następnie trójwymiarową rekonstrukcję synaptyczną. Wyniki badania wykazały, że po ablacji cytogenezy i/lub ekspozycji na uCMS doszło do znacznego zmniejszenia łączności, która była częściowo przywracana po leczeniu fluoksetyną (Flx). Co ciekawe, zmiany w łączności wywołane stresem były bardziej wyraźne u samic niż u samców.
Badacze zaobserwowali, że u szczurów z ablacją cytogenezy w modelu GFAP-Tk oraz u szczurów poddanych uCMS wystąpiło znaczące zmniejszenie stosunku łączności z dojrzałymi neuronami w zakręcie zębatym. Analiza określonych regionów hipokampa wykazała zmniejszenie stosunku łączności w obszarach takich jak Cornu Ammonis (CA1 i CA3) u szczurów GFAP-Tk. Ponadto, niektóre kanoniczne regiony, które tworzą połączenia z hipokampem, również wydawały się być zaburzone, co wykazano przez zmniejszony stosunek łączności w jądrze nadwzgórzowym (SUM) i regionie ciała migdałowatego.
Przewlekły stres zmniejszał łączność hABNs, przy czym wpływ ten był bardziej wyraźny u samic. “Analiza specyficzna dla regionu nie wykazała statystycznie istotnych różnic w łączności hipokampalnej lub pozahipokampalnej u samców poddanych uCMS w porównaniu do szczurów kontrolnych. Jednak samice poddane uCMS wykazywały zmniejszoną łączność w CA1, DG i regionie ciała migdałowatego w porównaniu do kontroli” – piszą autorzy badania.
Badania wykazały, że skuteczność leków przeciwdepresyjnych wiąże się nie tylko ze stymulacją powstawania nowych neuronów, ale także z przywracaniem prawidłowej łączności synaptycznej w mózgu. Występują istotne różnice w reakcji na stres i leczenie między płciami, co sugeruje potrzebę indywidualizacji terapii depresji z uwzględnieniem płci pacjenta. Zrozumienie tych mechanizmów może prowadzić do opracowania bardziej efektywnych metod leczenia depresji.
Jak stres modyfikuje funkcje mózgu i zachowania?
Jednym z najbardziej obiecujących odkryć było to, że leczenie fluoksetyną przywracało łączność zaburzoną przez przewlekły stres w zakręcie zębatym samców. Trójwymiarowe rekonstrukcje mózgu ujawniły zwiększenie liczby śledzonych komórek u szczurów leczonych Flx poddanych uCMS w porównaniu do szczurów uCMS otrzymujących sól fizjologiczną. Choć nie zaobserwowano istotnych różnic w łączności całego mózgu, widoczna była tendencja do zwiększonej łączności po leczeniu Flx zarówno u szczurów kontrolnych, jak i poddanych uCMS.
Badanie to rzuca również światło na fizjologiczne zmiany związane z ekspozycją na przewlekły stres. Analiza poziomów kortykosteronu w surowicy krwi, jako markera funkcji osi HPA, wykazała, że na końcu protokołu uCMS, kontrolne samce i samice oraz samce leczone Flx wykazywały wyższe poziomy kortykosteronu w zenicie (20:00) w porównaniu do nadiru (8:00), podczas gdy szczury poddane uCMS wykazywały podobne poziomy kortykosteronu w zenicie i nadirze, wskazując na zaburzenie dobowych wahań kortykosteronu. Cotygodniowe monitorowanie masy ciała szczurów w trakcie protokołu uCMS ujawniło, że ekspozycja na uCMS znacząco zmniejszyła masę ciała samców w porównaniu do zwierząt kontrolnych, a leczenie Flx powodowało jeszcze większy spadek. U samic zaobserwowano zmniejszenie masy ciała między kontrolnymi a poddanymi uCMS zwierzętami oraz między kontrolnymi a leczonymi Flx zwierzętami poddanymi uCMS.
Testy behawioralne wykazały również, że samce i samice poddane uCMS wykazują zachowania podobne do lękowych, co potwierdzono dłuższym czasem latencji do karmienia w teście Novelty-Suppressed Feeding (NSF) w porównaniu do szczurów kontrolnych. Te zachowania lękowe u samców i samic poddanych uCMS były normalizowane przez leczenie fluoksetyną.
Czy wyniki badań odsłaniają różnice płciowe?
Czy odkrycia te mogą zmienić nasze podejście do leczenia depresji? Badanie sugeruje, że leki przeciwdepresyjne, takie jak fluoksetyna, mogą działać nie tylko poprzez zwiększanie neurogenezy, ale również poprzez przywracanie prawidłowej łączności synaptycznej. Jakie wyzwania stoją przed klinicystami w kontekście indywidualizacji terapii depresji w oparciu o te odkrycia?
Warto zauważyć, że efekty stresu na łączność neuronalną były bardziej wyraźne u samic, co może częściowo wyjaśniać różnice płciowe w podatności na stres i wyższą częstość występowania depresji u kobiet. Fluoksetyna wykazywała różne efekty u samców i samic, co podkreśla znaczenie uwzględniania różnic płciowych w strategiach terapeutycznych.
Jak adaptacyjne mechanizmy mózgowe wpływają na leczenie depresji?
Badanie to dostarcza nowych informacji na temat adaptacyjnych i maladaptacyjnych sieci neuronalnych w depresji wywołanej stresem i oferuje wgląd w nowe strategie leczenia. Podkreśla również, że zmniejszenie neurogenezy hipokampalnej nie tylko zmniejsza liczbę neuronów, ale aktywnie zmienia funkcjonalną architekturę obwodów hipokampalnych. Przywrócenie łączności po leczeniu fluoksetyną sugeruje, że leki przeciwdepresyjne mogą wywierać swoje działanie terapeutyczne nie tylko poprzez neurogenezę, ale również poprzez przywracanie integralności synaptycznej i homeostazy obwodów.
Badacze zauważają, że jądro nadwzgórzowe (SUM), zlokalizowane w tylnym podwzgórzu w pobliżu ciał suteczkowatych, jest zarówno funkcjonalnie, jak i anatomicznie połączone z kilkoma regionami mózgu, w tym z hipokampem. Wysyła bezpośrednie projekcje do regionów DG i CA2, pomagając regulować równowagę pobudzającą i hamującą w tych obszarach. Kocsis i Vertes wykazali, że SUM odgrywa kluczową rolę w aktywności hipokampa, szczególnie w modulowaniu rytmu theta. Podczas ekspozycji na stres podwzgórze jest aktywowane, a oscylacje theta wpływają na uwalnianie hormonów stresu, takich jak kortykosteron.
Interesujące jest również, że zwiększona łączność obserwowana między SUM a hipokampem w warunkach przewlekłego stresu może odzwierciedlać mechanizm kompensacyjny mający na celu wzmocnienie kodowania wspomnień związanych ze stresem, utrzymanie zwiększonego pobudzenia i wspieranie czujności, lub może wskazywać na utrzymujący się stan lęku lub nadmiernej czujności u tych zwierząt.
Ciało migdałowate, które ma bezpośrednie połączenia z brzusznym hipokampem – szczególnie przez boczno-podstawowe ciało migdałowate (BLA), odgrywa kluczową rolę w procesach emocjonalnych i pamięciowych. Badania optogenetyczne wykazały, że BLA może bezpośrednio aktywować CA1, wpływając zarówno na zachowania emocjonalne, jak i pamięć przestrzenną. Te połączenia są niezbędne dla integracji informacji emocjonalnych z procesami pamięciowymi w hipokampie.
Praca ta rzuca światło na rolę neurogenezy hipokampalnej w utrzymaniu prawidłowej łączności mózgowej i sugeruje, że terapie ukierunkowane na przywracanie tej łączności mogą stanowić obiecujące podejście w leczeniu zaburzeń związanych ze stresem, takich jak depresja.
Podsumowanie
Badania naukowe wykazały istotny związek między neurogenezą w hipokampie a skutecznością leczenia depresji. Proces powstawania nowych neuronów w zakręcie zębatym hipokampa jest kluczowy dla plastyczności mózgu, uczenia się i regulacji nastroju. Wykorzystując modele badawcze GFAP-Tk i uCMS, naukowcy odkryli, że zaburzenia neurogenezy prowadzą do znacznego zmniejszenia łączności synaptycznej, która może być częściowo przywrócona przez leczenie fluoksetyną. Szczególnie interesujące jest to, że wpływ stresu na łączność neuronalną był bardziej widoczny u samic, co może wyjaśniać większą częstość występowania depresji u kobiet. Badania potwierdziły również, że leki przeciwdepresyjne działają nie tylko poprzez stymulację neurogenezy, ale także przez przywracanie prawidłowej łączności synaptycznej. Te odkrycia mogą prowadzić do rozwoju nowych, skuteczniejszych metod leczenia depresji, uwzględniających różnice płciowe w odpowiedzi na terapię.
