Fluoksetyna w leczeniu schizofrenii z objawami obsesyjno-kompulsyjnymi

Czy dodanie fluoksetyny zmienia strategię leczenia schizofrenii?

Badanie otwarto-etykietowe, randomizowane, równoległe, interwencyjne i porównawcze przeprowadzone w trzeciopoziomowym szpitalu klinicznym w północnych Indiach oceniło skuteczność dodania fluoksetyny w leczeniu objawów obsesyjno-kompulsyjnych (OCS) u pacjentów ze schizofrenią. Badanie zostało zarejestrowane w CTRI (CTRI/2023/01/048718) po uzyskaniu zgody Komisji Etycznej.

Do badania włączono 74 pacjentów z pierwotnym rozpoznaniem schizofrenii według ICD-11, z współistniejącymi OCS/OCD ocenianymi przy użyciu skali Yale-Brown (Y-BOCS), w wieku 18-65 lat, przyjmujących stabilne dawki leków przeciwpsychotycznych przez ostatnie 3 miesiące. Z badania wykluczono pacjentów z aktywnym uzależnieniem od substancji psychoaktywnych (z wyjątkiem kofeiny i nikotyny) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z ostrymi chorobami, wysokim ryzykiem samobójczym, już przyjmujących SSRI lub klomipraminę, otrzymujących niefarmakologiczne interwencje jak terapia ekspozycji i powstrzymania reakcji lub terapia poznawczo-behawioralna dla OCS, oraz kobiety w ciąży i karmiące piersią. Ostatecznie 70 pacjentów ukończyło badanie (po 4 pacjentów z każdej grupy nie ukończyło badania).

Jak przeprowadzono badanie i oceniono pacjentów?

Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup: grupa A (n=35) otrzymała fluoksetynę (początkowo 20 mg/dobę, z optymalizacją dawki do 20-80 mg/dobę) jako dodatek do dotychczasowego leczenia przeciwpsychotycznego, natomiast grupa B (n=35) kontynuowała samo leczenie przeciwpsychotyczne. W grupie z fluoksetyną 42,9% pacjentów zoptymalizowano na dawce 40 mg/dobę, 34,3% na 60 mg/dobę, 14,3% na 80 mg/dobę, a tylko 8,6% pozostało na dawce 20 mg/dobę. W obu grupach dopuszczalne było stosowanie benzodiazepin w przypadku zaburzeń snu lub objawów lękowych (zastosowano u 12 pacjentów w każdej grupie).

Pacjenci byli oceniani przy użyciu standaryzowanych narzędzi: skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS), skali obsesyjno-kompulsyjnej Yale-Brown (YBOCS), skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI), skali funkcjonowania społecznego i zawodowego (SOFAS) oraz skali działań niepożądanych leków przeciwpsychotycznych Glasgow (GASS). Oceny dokonywano na początku badania oraz co 2 tygodnie przez okres 8 tygodni.

Mediana wieku uczestników wynosiła 34 lata (27-42,5), z medianą czasu trwania schizofrenii 9 lat (4,25-20) i OCS 2 lata (1-6,5). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (61,43%), osoby stanu wolnego (67,14%), z wykształceniem wyższym lub dyplomem (58,57%), bezrobotni (65,71%), mieszkający w miastach (64,3%) i należący do niższej klasy społeczno-ekonomicznej (64,29%). Na początku badania mediana wyniku PANSS wynosiła 62,5 (56,75-70), a YBOCS 17 (12-22). Większość pacjentów (94,29%) przyjmowała leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji.

Czy wyniki badania potwierdzają efektywność leczenia?

Najczęstszymi obserwowanymi obsesjami były obsesje dotyczące zanieczyszczenia (34,38%), następnie obsesje agresywne (25,71%). Najczęstszymi kompulsjami były czynności powtarzające się (70%), w tym powtarzające się mycie i czyszczenie, a następnie kompulsje sprawdzania (48,57%). 30% uczestników miało więcej niż jeden rodzaj obsesji, a 60% więcej niż jeden rodzaj kompulsji.

Po 8 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną statystycznie różnicę w wynikach kompulsji w skali YBOCS, z medianą wyniku 8 (7-10) w grupie z fluoksetyną i 11 (9,5-12) w grupie z samymi lekami przeciwpsychotycznymi (p=0,003). Choć różnice w nasileniu choroby według CGI nie były istotne statystycznie (p=0,054), to wskaźniki poprawy globalnej i skuteczności CGI wykazały statystycznie istotne różnice (p<0,001) na korzyść grupy z fluoksetyną, która miała niższą medianę wyniku poprawy globalnej CGI 3 (3-3) i wskaźnika skuteczności CGI 10 (10-10) w porównaniu z grupą otrzymującą samo leczenie przeciwpsychotyczne: 4 (3-4) i 14 (10-14).

Interesującym odkryciem było to, że grupa otrzymująca fluoksetynę wykazała statystycznie istotną poprawę już po 4 tygodniach w domenach pozytywnych, negatywnych, ogólnych i całkowitych PANSS, podczas gdy w grupie z samymi lekami przeciwpsychotycznymi istotne zmiany nastąpiły dopiero po 6-8 tygodniach. Podobnie, wyniki kompulsji i całkowity wynik YBOCS uległy znaczącej redukcji po 4 tygodniach w grupie z fluoksetyną. W zakresie indeksu nasilenia CGI, poprawy globalnej i wskaźnika skuteczności, zmiany były widoczne po 4 tygodniach, ze znaczącym przesunięciem w indeksie nasilenia CGI po 8 tygodniach (p=0,014) w grupie z fluoksetyną.

Jakie są implikacje kliniczne i potencjalne mechanizmy działania?

Dwie grupy różniły się istotnie pod względem zmiany w całkowitym wyniku PANSS w 4, 6 i 8 tygodniu (p<0,001). W przypadku całkowitego wyniku YBOCS, grupy różniły się istotnie już w 2 tygodniu (p=0,013) oraz w 4, 6 i 8 tygodniu (p<0,001). Różnice w zmianie indeksu nasilenia CGI były istotne w 4 tygodniu (p=0,018) i 8 tygodniu (p=0,016), a dla poprawy globalnej CGI i wskaźnika skuteczności w 4 i 8 tygodniu (p<0,001).

Fluoksetyna była dobrze tolerowana przez większość pacjentów. Tylko 34,3% (n=12) zgłosiło umiarkowane działania niepożądane w 4., 6. i 8. tygodniu, głównie nudności, zmniejszony apetyt i bezsenność. Działania niepożądane były oceniane na podstawie subiektywnych jednostek dystresu (SUD) doświadczanych przez pacjenta.

Badanie to jest jednym z niewielu badań interwencyjnych przeprowadzonych u pacjentów ze schizofrenią i OCS. Wyniki sugerują, że dodanie fluoksetyny nie tylko korzystnie wpływa na OCS, ale także ma pozytywny wpływ na objawy psychotyczne, co widoczne jest w redukcji nasilenia objawów psychotycznych (zmiana wyników PANSS) oraz wcześniejszej poprawie OCS w porównaniu z grupą otrzymującą samo leczenie przeciwpsychotyczne.

Mechanizm działania fluoksetyny może obejmować potencjalizację efektu leków przeciwpsychotycznych poprzez mechanizmy serotoninergiczne oraz zwiększenie stężenia leków psychotropowych we krwi dzięki hamowaniu cytochromu P450 2D6, co może pomóc w zmniejszeniu OCS w schizofrenii.

Ograniczenia badania obejmowały małą wielkość próby, brak zaślepienia i grupy placebo, oraz stosunkowo krótki okres obserwacji (8 tygodni), podczas gdy odpowiedź na SSRI w OCS/OCD jest zwykle oceniana między 8 a 12 tygodniem, przez co mogły zostać pominięte późne odpowiedzi na leczenie. Ponadto, ze względu na to, że wszyscy uczestnicy byli już na leczeniu przeciwpsychotycznym, nie można było ocenić modyfikującej odpowiedzi interakcji lek-lek między SSRI (fluoksetyną) a lekami przeciwpsychotycznymi. Długi czas trwania choroby, oporność na leczenie i OCS związane z lekami przeciwpsychotycznymi również stanowią możliwe ograniczenia przy interpretacji wyników.

Badanie wykazało, że dodanie fluoksetyny do schematu leczenia schizofrenii z współistniejącymi OCS/OCD przynosi korzyści w postaci szybszej poprawy objawów psychotycznych i obsesyjno-kompulsyjnych przy minimalnym dodatkowym ryzyku działań niepożądanych. Jest to istotne odkrycie dla klinicystów, którzy stają przed dylematem, czy dodać lek przeciwobsesyjny, czy kontynuować samo leczenie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią i współistniejącym OCS/OCD.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Indiach na grupie 70 pacjentów ze schizofrenią i objawami obsesyjno-kompulsyjnymi wykazało znaczące korzyści z dodania fluoksetyny do standardowego leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci otrzymujący fluoksetynę w dawkach 20-80 mg/dobę wykazali istotną poprawę w zakresie objawów kompulsyjnych według skali YBOCS już po 4 tygodniach terapii, w porównaniu do grupy kontrolnej. Zaobserwowano również szybszą poprawę w domenach pozytywnych, negatywnych i ogólnych skali PANSS. Fluoksetyna była dobrze tolerowana, z umiarkowanymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez 34,3% pacjentów. Wyniki sugerują, że dodanie fluoksetyny do schematu leczenia schizofrenii z współistniejącymi OCS jest skuteczną strategią terapeutyczną, prowadzącą do szybszej poprawy objawów przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.