Działania niepożądane fluoksetyny w jamie ustnej – systematyczny przegląd

Jakie są podstawy systematycznego przeglądu literatury?

Przeprowadzono systematyczny przegląd literatury mający na celu ocenę częstości występowania działań niepożądanych w obrębie jamy ustnej związanych ze stosowaniem fluoksetyny w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi w leczeniu depresji. Przegląd został zarejestrowany w bazie PROSPERO (CRD42022350525) i przeprowadzony zgodnie z wytycznymi PRISMA.

Badanie objęło randomizowane badania kontrolowane (RCT) oraz badania obserwacyjne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo fluoksetyny w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi lub placebo u dorosłych pacjentów z rozpoznaną depresją. Wyszukiwanie przeprowadzono w bazach MEDLINE, Scopus, The Cochrane Library i Web of Science, bez ograniczeń czasowych, do maja 2024 roku. Kryteria włączenia obejmowały: badania z udziałem dorosłych pacjentów z rozpoznaną depresją, ocenę jakichkolwiek działań niepożądanych w obrębie jamy ustnej związanych z fluoksetyną oraz okres obserwacji dłuższy niż jeden miesiąc.

Depresja jest powszechnym schorzeniem dotykającym około 280 milionów ludzi na całym świecie, a jej występowanie szacuje się na poziomie 5-10% populacji, z istotnymi różnicami między krajami. Pandemia COVID-19 przyczyniła się do około 27% wzrostu liczby przypadków. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych znacząco wzrosło w ostatnich dekadach, szczególnie od lat 80. i 90. XX wieku, co zbiegło się z wprowadzeniem na rynek nowych leków, zwłaszcza selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI).

W leczeniu zaburzeń depresyjnych stosuje się w pierwszej linii selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takie jak fluoksetyna, sertralina, paroksetyna, fluwoksamina, citalopram i escitalopram, a także inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy stosowane są jako druga linia leczenia. Fluoksetyna, jako jeden z najczęściej przepisywanych leków, hamuje pompę wychwytu zwrotnego serotoniny, zwiększając zajęcie postsynaptycznych receptorów serotoninowych, z wtórnym wpływem na przekaźnictwo noradrenaliny i dopaminy.

Spośród początkowo zidentyfikowanych 333 publikacji, po usunięciu duplikatów i przesiewowym przeglądzie tytułów i streszczeń, do ostatecznej analizy włączono 31 badań opublikowanych między 1984 a 2021 rokiem. Wszystkie badania były randomizowanymi badaniami klinicznymi, z czego 26 było podwójnie zaślepionych, 2 pojedynczo zaślepionych, a 3 to badania otwarte. Badania porównywały fluoksetynę z różnymi grupami leków przeciwdepresyjnych, w tym z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (16 badań), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny, inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz innymi klasami leków przeciwdepresyjnych.

Czy fluoksetyna wyróżnia się pod względem działań niepożądanych w jamie ustnej?

Najczęstszym działaniem niepożądanym w obrębie jamy ustnej związanym z fluoksetyną była suchość w ustach (kserostomia). Częstość występowania kserostomii związanej z fluoksetyną wahała się od 2,71% do 52,17%. Najwyższy wskaźnik (52,17%) zaobserwowano w badaniu Chouinarda, co było jednak znacznie niższe niż w przypadku amitryptyliny (92,85%) w tym samym badaniu. W większości badań porównujących fluoksetynę z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, częstość występowania kserostomii była niższa dla fluoksetyny, z wyjątkiem kilku badań Zhou i wsp., Zisook i wsp., Hashemi i wsp., Lehert i wsp., Lonnqvist i wsp., Bougerol i wsp., Díaz i wsp. oraz Shu i wsp.

W porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, fluoksetyna konsekwentnie wykazywała niższy wskaźnik kserostomii w większości badań. Na przykład, w porównaniu z amitryptyliną, wskaźniki kserostomii dla fluoksetyny wynosiły 24% vs 60% (Young i wsp.), 52,17% vs 92,85% (Chouinard), 13% vs 54% (Feighner i wsp.) i 15% vs 83,30% (Ontiveros Sánchez de la Barquera i wsp.). Podobne tendencje obserwowano w porównaniu z innymi trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak nortryptylina, imipramina i doksepina.

W porównaniu z innymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, fluoksetyna wykazywała niższy wskaźnik kserostomii w porównaniu z wilazodonem, ale wyższy w porównaniu z citalopramem. W porównaniu z inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny, takimi jak reboksetyna, częstość występowania kserostomii była znacznie niższa u pacjentów leczonych fluoksetyną (4,80% vs 45,5%).

W badaniach porównujących fluoksetynę z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz noradrenergicznymi i specyficznymi serotoninergicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, wszystkie badania z wyjątkiem jednego wykazały, że fluoksetyna była związana z niższym wskaźnikiem kserostomii w porównaniu z wenlafaksyną. Podobnie, uczucie suchości w ustach było mniejsze przy stosowaniu fluoksetyny niż przy deswenlafaksynie i mirtazapinie.

W grupie inhibitorów monoaminooksydazy, fluoksetyna wykazała znacząco niższy wskaźnik kserostomii w porównaniu z moklobemidem w badaniu La Pierre i wsp., jednak w badaniu Lonnqvist i wsp. uczucie suchości w ustach było większe przy fluoksetynie, choć różnice nie były statystycznie istotne.

Tylko dwa badania opisywały dysgeuzję (zaburzenia smaku) jako działanie niepożądane fluoksetyny. Bremner i wsp. odnotowali niską częstość występowania zaburzeń smaku zarówno dla fluoksetyny, jak i imipraminy (5%). Natomiast badanie Gosh i wsp. wykazało wyższy wskaźnik (60%) dla fluoksetyny, który nie różnił się od deswenlafaksyny (63%).

Inne efekty, takie jak nudności i wymioty, które mogą pośrednio wpływać na jamę ustną, również zostały opisane. Trzydzieści badań raportowało nudności, a dziewięć badań raportowało wymioty. Jednak żadne z badań nie odnosiło się do potencjalnego wpływu tych działań niepożądanych na tkanki twarde lub inne części jamy ustnej w średnim lub długim okresie.

Większość badań rejestrowała działania niepożądane na podstawie samooceny pacjentów, list kontrolnych, kwestionariuszy lub formularzy. Tylko dwa badania zgłosiły wykorzystanie skal do pomiaru działań niepożądanych. Co istotne, wszystkie badania włączone do tego przeglądu, niezależnie od zastosowania skali pomiaru suchości w ustach, opierały się wyłącznie na zgłaszanym przez pacjentów odczuciu suchości w ustach, bez jakichkolwiek obiektywnych pomiarów, takich jak sialometria, w celu określenia rzeczywistego przepływu śliny i potwierdzenia zmniejszenia wydzielania śliny.

Jakie wyzwania stoją przed oceną ryzyka i mechanizmami działań niepożądanych?

Hiposaliwacja jest istotnym czynnikiem negatywnie wpływającym na zdrowie jamy ustnej pacjenta, ponieważ ślina pełni podstawowe funkcje ochronne. Zmniejszenie wydzielania śliny bezpośrednio wpływa na tkanki twarde i miękkie jamy ustnej, czyniąc pacjentów bardziej podatnymi na zakażenia grzybicze i bakteryjne, próchnicę oraz zmiany urazowe. Te patologie mogą być nasilone przez zaniedbywanie nawyków higieny jamy ustnej, co mogą powodować zmiany nastroju pacjentów. Ponadto hiposialia ma negatywny wpływ na jakość życia pacjentów.

Mechanizm działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych na zmniejszenie przepływu śliny związany jest z ich wysokim powinowactwem do receptorów muskarynowych w połączeniach nerwowo-efektorowych w gruczole. Działają one prawdopodobnie jako konkurencyjne inhibitory acetylocholiny uwalnianej przez nerwy przywspółczulne do komórek zrazikowych. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny nie mają tego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Dlatego, chociaż wydzielanie śliny nie powinno być zaburzone jak w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, znaczna liczba pacjentów nadal zgłasza odczuwanie suchości w ustach, co może być spowodowane interakcją tych leków z innymi receptorami lub indywidualną podatnością związaną z dawką, wagą pacjenta, nasileniem depresji lub wrodzoną zmiennością biologiczną.

Według oceny ryzyka błędu systematycznego (RoB2), 19 badań RCT zostało ocenionych jako budzące pewne obawy dotyczące ryzyka błędu, 5 badań RCT zostało ocenionych jako mające wysokie ryzyko błędu, a pozostałe 6 badań RCT zostało ocenionych jako mające niskie ryzyko błędu.

Przegląd ma pewne ograniczenia, w tym heterogeniczność, niedokładność w zbieraniu danych o działaniach niepożądanych i ograniczone stosowanie skal pomiarowych. Ponadto, krótki czas obserwacji pacjentów utrudnia rozpoznanie średnio- lub długoterminowych działań niepożądanych tych leków. Należy również zauważyć, że badania kontrolne pacjentów nie były przeprowadzane przez stomatologów, co mogło spowodować pominięcie niektórych objawów lub oznak ustnych związanych z tymi lekami.

Podsumowując, suchość w ustach jest najczęstszym działaniem niepożądanym w obrębie jamy ustnej związanym z fluoksetyną, z częstością występowania od 2,71% do 52,17%. Jest ona jednak mniej częsta w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, szczególnie trójpierścieniowymi. Nie jest jasne, czy temu odczuciu towarzyszy zmniejszenie przepływu śliny, ponieważ badania nie dostarczają obiektywnych pomiarów. Opisy dysgeuzji są niewystarczające i nie wykazują różnic między porównywanymi lekami. Fluoksetyna często powoduje nudności i wymioty, ale badania nie opisują skutków, jakie te objawy mogą mieć dla pacjentów w kontekście zdrowia jamy ustnej.

Podsumowanie

Systematyczny przegląd literatury objął 31 randomizowanych badań klinicznych, analizując działania niepożądane fluoksetyny w jamie ustnej w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była suchość w ustach (kserostomia), której częstość wahała się od 2,71% do 52,17%. Fluoksetyna wykazywała generalnie niższy wskaźnik kserostomii w porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi oraz większością innych grup leków. Dysgeuzja (zaburzenia smaku) została odnotowana tylko w dwóch badaniach, z częstością występowania od 5% do 60%. Istotnym ograniczeniem badań był brak obiektywnych pomiarów wydzielania śliny oraz krótki okres obserwacji pacjentów. Mechanizm powstawania suchości w ustach przy stosowaniu fluoksetyny nie jest do końca wyjaśniony, w przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, których działanie wiąże się z blokowaniem receptorów muskarynowych.